Factorul Von Willebrand – complexități și soluții

Designed by freepik

ROLUL FACTORULUI VON WILLEBRAND ÎN HEMOSTAZĂ

Factorul Von Willebrand (vWF) este o glicoproteină esențială pentru hemostaza primară ce poartă numele medicului Erik von Willebrand, care a identificat și descris pentru prima dată o tulburare a sângerării cauzată de cantitatea insuficientă sau funcționalitatea defectuoasă a acestei glicoproteine.

Factorul von Willebrand (vWF) are două funcții principale în hemostază: aderența trombocitelor și stabilizarea factorului VIII.

În hemostaza primară, leziunile vasculare expun vWF legat de colagenul subendotelial, la care trombocitele se leagă prin receptorii GP1b, declanșând activarea lor și recrutarea altor trombocite pentru a forma o rețea la nivelul leziunii. De asemenea, vWF  susține cascada intrinsecă a coagulării prin stabilizarea factorului VIII, prelungind timpul său de înjumătățire în circulație. Trombină scindează legătura dintre factorul VIII și vWF, activând factorul VIIIa și continuând procesul de coagulare. Fără vWF, factorul VIII este eliminat rapid din circulație, explicând asemănările clinice între anumite forme ale bolii von Willebrand și hemofilia A.

BOALA VON WILLEBRAND (vWF)

Boala von Willebrand poate fi cauzată de niveluri scăzute de vWF în plasma sanguină sau de defecte structurale și funcționale ale moleculei vWF. Aceasta este cea mai frecventă tulburare ereditară de coagulare a sângelui și se caracterizează prin hematoame frecvente (hemoragii subcutanate), sângerări prelungite după leziuni minore și sângerări de la nivelul mucoaselor, inclusiv mucoasa gastrointestinală. Există cel puțin 20 de variante ale bolii von Willebrand, care sunt împărțite în trei tipuri principale. Boala von Willebrand, având o prevalență de aproximativ 1% în populație, afectează atât bărbații, cât și femeile în mod egal, în timp ce hemofilia afectează bărbații.

Boala von Willebrand de tip 1 este cea mai frecventă, reprezentând aproximativ 80% din cazuri. Aceasta se datorează unei cantități scăzute de vWF care funcționează normal și este cauzată de mutații missense sau alele nule. Tipul 1 este considerat cel mai ușor, iar principalul simptom este sângerarea mucocutanată, exacerbată de administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Boala von Willebrand de tip 2 poate fi moștenită fie într-un mod autozomal dominant, fie autozomal recesiv. Acest tip se datorează unui defect funcțional al vWF și este subdivizat în tipurile IIA, IIB, IIM și IIN.

Boala von Willebrand de tip 3 este cea mai severă, cauzată de absența completă a vWF și urmează un model de moștenire autosomal recesiv.

Purpura trombotică trombocitopenică (TTP), o formă rară de microangiopatie trombotică, este cauzată de un defect sau deficiență a proteazei plasmatice ADAMTS13, care scindează vWF. Mutațiile genei ADAMTS13 (TTP congenital, autosomal recesiv) sau activitatea autoimună aberantă (TTP dobândit sau TTP imun) pot împiedica funcția enzimatică, ducând la acumularea multimerilor mari de vWF. Aceasta conduce la formarea de trombi și consumul de trombocite.

IMPLICAȚIA vWF ÎN ALTE PATOLOGII: COVID-19 ȘI ONCOLOGIE

Boala infecțioasă cauzată de coronavirus (COVID-19) este asociată cu hipercoagulabilitate, iar riscul de microtromboză se corelează cu severitatea bolii. Un mecanism propus implică un dezechilibru cantitativ între activitatea vWF și ADAMTS13. Similar stării hipercoagulabile observate la pacienții cu sepsis, microtrombogeneza inflamatorie în cazurile severe de COVID-19 este facilitată de eliberarea excesivă de vWF, care depășește capacitatea ADAMTS13 de a-l scinda.

În cazul persoanelor diagnosticate cu cancer de sân, s-a observat o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice de vWF față de cazurile cu afecțiuni benigne și persoanele sănătoase, cu o creștere și mai mare la pacienții cu boală diseminată. Interacțiunile directe dintre vWF, celulele tumorale, trombocite și celulele endoteliale pot promova diseminarea hematogenă și, astfel, formarea focarelor metastatice. În mod intrigant, pacienții cu boală metastatică prezintă multimeri vWF neobișnuit de mari. S-a propus că această observație este rezultatul unei disfuncții sau deficiențe a activității proteazei de scindare a vWF, ADAMTS-13, ceea ce poate regla interacțiunile adezive trombocite-tumoră în procesul metastatic.

vWF ÎN SARCINĂ

Conform numeroaselor studii, nivelurile factorului von Willebrand cresc în timpul sarcinii și scad imediat după naștere. Dacă nivelul acestui factor este sub 50% (50 UI/dL) la 36 de săptămâni de sarcină, pacienta prezintă un risc crescut de sângerare în timpul nașterii și postpartum. La nivel internațional, există un consens privind monitorizarea și menținerea nivelurilor adecvate ale factorului von Willebrand în plasma (50-150 UI/dL) pe durata sarcinii, timp de cel puțin 3 zile după nașterea naturală și cel puțin 5 zile după nașterea prin cezariană.

Boala von Willebrand prezintă riscuri semnificative atât pentru mamă, cât și pentru făt, recomandându-se metode de naștere cât mai puțin invazive. Studii din SUA pe o perioadă de 7 ani arată că această afecțiune poate fi corelată cu nașterea prematură și greutatea mică a nou-născuților. Nou-născuții cu istoric familial de boală von Willebrand prezintă frecvent sângerări orofaringiene, intracraniene și extracraniene.

DIAGNOSTICUL vWF ÎN LABORATOR

Practica standard  în diagnosticul de laborator al bolii von Willebrand se bazează pe două teste specifice vWF care evaluează:

(1) cantitatea de vWF prezentă în plasmă și

(2) eficacitatea acestui vWF plasmatic în capacitatea sa de a lega trombocitele în prezența antibioticului ristocetină.

O combinație a acestor teste, împreună cu măsurarea factorului VIII al coagulării (FVIII), permit clasificarea pacienților în grupele clasice de VWD de tip 1, tip 2 sau tip 3.

Pentru a diferenția VWD de tip 1 și 2, se pot folosi rapoartele VWF:RCo și VWF:Ag. Deoarece VWD de tip 1 de obicei duce la o depresie concomitentă atât în ​​VWF:RCo, cât și în VWF:Ag, raportul dintre aceste două valori tinde să rămână în jurul valorii de 1. În schimb, în ​​VWD tip 2, unde funcția VWF este scăzută într-o măsură mai mare ca cantitatea de proteine, scăderea VWF:RCo este disproporționată față de nivelul VWF:Ag. Astfel, un raport de <0,6 este adesea un indicativ pentru VWD tip 2.

SOLUȚIA COMPLETĂ PENTRU TESTAREA PRECISĂ A vWD

Investigarea completă a VWD în laboratoarele de analiză medicală are la bază un panou cuprinzător de testare. Testarea VWD necesită viteză, acuratețe și eficiență. Astfel, testele HemosIL VWD, dezvoltate și produse de Instrumentation Laboratory (WERFEN) oferă soluții automate pentru investigarea VWD, contribuind la diagnosticarea precisă și în timp util.

Portofoliul de testare HemosIL VWD oferă o soluție completă, ce îndeplinește cerințele prezentate în ghidurile NHLBI privind investigarea VWD:

  • Activitatea cofactorului VWF Ristocetin (VWF:RCo)
  • Activitate VWF (VWF Activity)
  • Antigenul VWF (VWF:Ag)
  • FVIII (Factor VIII Deficient Plasma)

ACL Top analizor

Testarea activității vWF din portofoliul HemosIL – o soluție complet automată, precisă, simplă și rapidă.

  • Reactivii prezintă o stabilitate după deschidere de până la 3 luni pentru asigurarea consumului eficient.
  • Performanță analitică excelentă pe analizoarele ACL TOP FAMILY 50 SERIES.

Recomandări

Dacă oricare dintre rezultatele testelor de mai sus este anormal de scăzut, este indicată o discuție cu un specialist în hemostază. Pe lângă repetarea testelor inițiale, pot fi recomandate studii adecvate precum:

  • Analiza multimerilor VWF
  • Agregarea trombocitară indusă de ristocetină (RIPA)
  • Legarea VWF:FVIII
  • Legarea VWF:trombocite pentru VWD tip trombocitar (PT VWD)
  • Testarea genetică

 

BIBLIOGRAFIE

[1] G. A. Cortes, M. J. Moore, and S. El-Nakeep, "Physiology, Von Willebrand Factor," in *StatPearls* [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; updated Feb. 20, 2023. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559062/

[2] P. P. Avdonin, N. V. Tsvetaeva, N. V. Goncharov, et al., "Von Willebrand Factor in Health and Disease," *Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology*, vol. 15, pp. 201-218, 2021. [Online]. Available: https://doi.org/10.1134/S1990747821040036

[3] https://www.cdc.gov/von-willebrand/data/index.html

[4] C. Ng, D. G. Motto, and J. Di Paola, "Diagnostic approach to von Willebrand disease," *Blood*, vol. 125, no. 13, pp. 2029-2037, Mar. 2015. doi: 10.1182/blood-2014-08-528398.

[5] C. Y. Goh, S. Patmore, A. Smolenski, J. Howard, S. Evans, J. O'Sullivan, and A. McCann, "The role of von Willebrand factor in breast cancer metastasis," *Translational Oncology*, vol. 14, no. 8, Art. no. 101033, 2021. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101033.

[6] The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease. U.S. Department of Health and Human Services; National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute.

[7] L. D. Pacheco, G. R. Saade, and A. H. James, "Von Willebrand Disease, Hemophilia, and Other Inherited Bleeding Disorders in Pregnancy," *Obstetrics & Gynecology*, vol. 141, no. 3, pp. 493-504, Mar. 2023. doi: 10.1097/AOG.0000000000005083.

Domenii: 
Laborator clinic